先导化合物优化先导化合物的发现 美迪西生物医药
刘景陶+柳耀花
摘 要：先导化合物的确定是新药开发链中极其重要的环节。分子对接是药物设计的重要手段，通过分子对接筛选出大量具有生理活性的药物小分子，这些小分子作为先导化合物再经过多轮反复与受体靶标分子进行对接，不断优化结构，最终产生可能成药的候选物。
关键词：先导化合物；优化；候选药物
中图分类号：TQ460.1 文献标志码：A 文章编号：2095-2945（2018）03-0003-02
Abstract： The determination of lead compounds is an extremely important link in the new drug development chain. Molecular docking is an important means of drug design. Through molecular docking， a large number of drug small molecules with physiological activities are screened out. These small molecules are used as lead compounds and then docked repeatedly with receptor target molecules after many rounds of docking. The structure is constantly optimized to produce potential candidates for proprietary medicines.
Keywords： lead compounds； optimization； candidate drugs
1 先導化合物
先导化合物（lead compound），是通过各种途径、方法和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，先导化合物能与受体分子结合形成契合态的配体分子，用于进一步的结构改造和修饰，以减少毒性和副作用，使其转变为一种新药的化合物。
先导化合物是药物设计学研究的主要对象，是现代新药研究的出发点，发现先导化合物是药物发现的笫一步，一经通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个新化学实体（NCE）有一定生物活性，具有进一步研究价值，则通过程序研究。可制出具有新型结构及特殊药理作用的新药。所以发现先导化合物是寻找新药的主要途径，也是新药R&D的关键。
先导化合物首要条件是具有活性，经过多次筛选、优化、修饰成为药物研发的候选药物，对确定候选药物的质量有决定意义。先导化合物除具备活性以外，还具有适宜的物理化学性质，吸收、代谢的药代动力学性质，无明显毒性，化学合成上有可行性，没有化学反应性。
2 先导化合物的发现途径
发现先导化合物的途径分为筛选途径和合理药物设计两条。
在先导化合物衍生的基础上，进行先导化合物优化（lead optimization）研究，即me-too药物设计，过程如下：先导化合物经过结构剖析与改造，确定与药理活性有关的药效基团（pharmacophore），根据不同的目的（改善药效学和（或）药动力学性质），运用药物设计原理和方法，如生物电子等排原理、前体药物（前药）原理、拼合原理、酶抑制剂、类似物和拟肽设计等，进行构效关系（SAR）、定量构效关系（QSAR）或三维定量构效关系（3D-QSAR）研究，运用计算机辅助药物设计的方法可设计一大批基本结构类似的优良药物。
3 先导化合物的确定和标准
经过计算机模拟手段，完成分子对接后，在生物大分子不同活性位点产生大量与药物小分子形成稳定的复合物，这些药物小分子就是确定先导物的苗头化合物。先导化合物除具有药理活性之外，还应具有适宜的物理化学性质，吸收、代谢的药代动力学性质，没有明显的毒性，化学合成上可行性，也没有化学反应等。根据这样的标准在苗头化合物中最终确定符合成药的先导化合物。
苗头化合物是对特定靶标有初步活性的化合物，与先导物尚有很大距离。苗头化合物未必都能进入研发阶段，这是因为有时会因有难以克服的缺陷没有进一步发展的价值，所以，由苗头物到先导物是必须经过的阶段，将苗头物发展到先导物的标准进而优化先导物的结构，目的是获得有开发前景的候选药物。显然，重要的环节是要选择正确和适宜的先导物。
药物设计的最终目标是发现具有药理活性物质，为进一步的研发提供具有高活性的先导物。先导物除具有活性外，还应该考虑分子的大小、极性和其他性质。如果不适宜成药，就会在优化时遇到困难，所以要对苗头分子进行甄别，挑选有发展前景的苗头分子，将其修正为值得改造、能够“成材”的分子，即演化成先导物，然后对先导物进行优化结构，在优化时，分子骨架主要片断不宜有重大的改变，因而先导物一般有了候选药物的雏形。
4 先导化合物的药效学标准
在药效性质上，具备活性或药效学特征，是先导化合物的前提。
对离体靶标的活性强度和选择性越高越好，一般要求活性强度Ki或IC50值低于1μmol/L（酶）或0.1μmol/L（受体）。
先导化合物应在靶标高表达的细胞水平上也呈现活性，细胞水平的活性与酶或受体水平的活性若相近，表明先导物的通透性好，若浓度相差太远，意味着过膜性差。用组织或细胞的评价试验还体现了化合物的功能和功效，表明作用机制、作用方式和环节是明确的。
特异作用还应以下两个相关性上：浓度和活性之间的相关性；化学结构与活性之间的相关性。
5 先导化合物的优化
5.1 优化目的
先导化合物的优化是通过结构变换将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物或新药的过程，主要目标是寻找并确定可供开发的候选药物。应用药物化学原理和方法，通过设计与合成，把临床对药物品质的要求，融入并体现在结构优化和改造中，使药物的安全性、药效性、药代性、代谢稳定性和药学（物理化学）等性质和谐地统一在分子结构之中，成为有治疗价值、人体可接受的新的化学实体。endprint
从物质角度看，新药创制过程是从众多的化合物中选取苗头化合物，经过分子对接和药物筛选演化成先导物，再经过多轮对接、优化成有开发前景的候选药物；从生物学角度看，这是物质的化学结构与生物学性质不断反馈并交织在一起的实验过程；从计算机角度看，就是把药物小分子和生物大分子的构象按几何互补原则以图形方式进行揉合成一个复合物的过程，形成了一条创制新药的知识价值链。在这个价值链中，每个节点或环节体现了知识、技术和投入的价值，而且后面环节的价值含量包含了前面的付出所涵盖的价值，因而越到后期价值的含量越高。新药的研发如果到后期失败，会造成很大的损失。因此在优化阶段要对活性和影响成药性的各种性质与因素进行考察与测定。在研发过程中，凡有明显缺陷、无成药前景的化合物应尽早摒弃。各种体内和体外的试验结果实时地反馈于新一轮的设计与合成中，直至化合物的诸多性质达到最佳匹配，得以确定候选药物。
5.2 优化内容
先导化合物优化的总目标是确定进入临床研究的候选药物，但在具体项目和化合物的优化目标是不同的，一般是根据先导物的特点和品质作有的放矢的优化。已知靶标的三维结构，可以通过理性设计加以优化，用分子对接方法，指导设计高亲和力的化合物。
先導化合物优化的总目标是确定进入临床研究的候选药物，但在具体项目和化合物的优化目标是不同的，一般是根据先导物的特点和品质作有的放矢的优化。
分子结构中凝聚众多性质，结构的优化导致微观结构的变化和宏观性质的改变，因此在重点优化某一性质时，不可避免地会涉及其他性质的变化，变化可能是有利的，也可能是产生不利的影响。这样在优化和选取候选物的时候，就需要从全部性质上加以权衡，全局上加以把握，最终使在物化性质、药代性质、药效性质和安全性质等综合性质上，在体内的药剂过程、药代过程和药效过程中呈现最佳效果。
5.3 优化方法
优化是在多维度性质空间中将先导物变换成药物分子的操作。
通过计算机软件，利用分子对接手段，经过理性设计加以优化，进行多轮反复对接，设计高亲和力的化合物，使药物分子与受体大分子的复合结构为最稳定状态，筛选出成药性最好的分子作为候选药物。
6 先导化合物的优化前提
6.1 研究先导化合物的性质
了解相应的作用机制，清楚地知道先导化合物的结构，理化性质，具有的药理活性，副作用、毒性以及体内代谢过程和相关代谢物的具体信息。
6.2 确定优化目标
在进行先导化合物优化以前，首先应明确优化的目的，制定一个简明的优化目标。先研究先导化合物的不足之处，再针对性进行优化修饰，是研究策略。
7 结束语
发现先导化合物是新药研究中关键的一步，大量高活性、高选择性、低毒性且适合临床应用的药物则来自于先导化合物的优化，均称为模仿药物，是新药R&D的捷径，在进行先导化合物优化时，应在结构关系研究的基础上，明确优化目的，确定修饰目标，选择合适的方法才能获得成功。生物电子等排原理和拼合原理是改变化合物作用方式，增强药效的最常用的方法；而前药（包括靶向药物）和软药的方法有利于增强生物利用度，提高选择性，降低毒副作用。
先导物优化的目的是确定候选药物的结构并进入新药开发阶段，它标志着优化过程的分子设计——化学合成——生物评价的循环操作和往复反馈的完成，进入新药开发阶段。
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