九大专利药挺进新医保
张起+张蕾颖
摘 要：自2011年上市以来，埃克替尼以其良好的疗效和中国原研药的背景受到日益增加的关注，文章从申请人、技术构成以及主要申请人申请具体内容方面分析了国内外埃克替尼专利状况，探讨了其专利布局进一步深化的方向，建议在化合物、晶型和制备方法方面进行深入的研究和专利布局。
关键词：埃克替尼；专利；化合物
中图分类号：G306 文献标志码：A 文章编号：2095-2945（2017）28-0014-02
1 背景
盐酸埃克替尼（icotinib hydrochloride）是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EpidermalGrowthFactorRe-ceptor，EGFR-TKI），分子式C22H21N3O4·HCl，CAS登录号为：610798-31-7（Icotinib）、1204313-51-8（Icotinib HCl），目前主要用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，是中国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，由中国贝达药业股份有限公司研制并生产。埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其突变体，对于晚期非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、肾癌等疾病具有良好的疗效及安全性。
对于这样一种疗效好，市场潜力巨大的国产靶向抗肿瘤药物。按时进行专利检索、分析，全面掌握其专利申请和授权情况，对于把握技术发展趋势，获取最大化的商业利益均有重要意义。
2 埃克替尼专利概况
利用STN系统检索全球专利数据（包括中国专利数据），截止2017年1月，涉及埃克替尼的全球专利申请共计95项，其中国专利申请共计67件，美国申请31件。
3 重点专利研究
3.1 埃克替尼原研药厂贝达药业股份有限公司
3.1.1 CN1305860C
申请日为2003年3月28日。授权的权利要求l-8请求保护通式化合物，权利要求9请求保护具体化合物，其中最后一个为埃克替尼。授权的权利要求10请求保护权利要求1的通式化合物药学上可接受的盐的种类，权利要求11-12请求保护相关药物组合物，权利要求13-14请求保护制药用途。
3.1.2 CN101878218B
申请日为2009年7月7日。授权的权利要求1-2请求保护埃克替尼盐酸盐晶型I，权利要求3-4请求保护埃克替尼盐酸盐晶型I的制备方法，权利要求5-15请求保护埃克替尼盐酸盐晶型I药物组合物，权利要求16-22请求保护埃克替尼盐酸盐晶型I的制药用途。
3.1.3 CN103254204B
申请日为2009年7月7日。授权的权利要求1-3请求保护埃克替尼盐酸盐的制备方法，权利要求4请求保护中间体。
3.1.4 CN102911179B
申请日为2009年7月7日。授权的权利要求1-2请求保护埃克替尼盐酸盐晶型II，权利要求3请求保护埃克替尼盐酸盐晶型II的制备方法，权利要求4-10请求保护埃克替尼盐酸盐晶型I药物组合物，权利要求11-21请求保护埃克替尼盐酸盐晶型I的制药用途。
两项在审专利分析：
（1）WO2014028914A1，权利要求1-13请求保护埃克替尼的氘代物，权利要求14请求保护埃克替尼氘代物的药物组合物，权利要求13-21请求保护疾病的治疗方法，权利要求21-23请求保护埃克替尼的氘代物或药物组合物的制药用途。该申请处于PCT国际申请阶段，尚未进入国家阶段。
（2）WO2015051763A1，在多国均申请了同族，均处于在审状态，并未在中国申请同族，权利要求2涉及一种皮外药用组合物，其中该组合物包括将埃克替尼盐酸盐等活性成分与外用制剂的辅料联合使用，该专利申请中还描述了药物剂型的相关内容，例如实施例A将其制成埃克替尼盐酸盐乳膏制剂，规格1g/100ml。
3.2 广东东阳光药业有限公司
（1）CN104755085A，权利要求1-8请求保护芳杂环类衍生物，权利要求9-11请求保护芳杂环类衍生物与埃克替尼等的药物联用。该申请目前处于实质审查状态中。
（2）WO2014035846A2，在多国均申请了同族，目前在美国已获得授权，其他国家在审，并未在中国申请同族，权利要求16涉及一种治疗癌症的药物组合物，将埃克替尼作为附加剂用于药物组合物中。
3.3 其他国外申请人
（1）WO2013180949A1，申請人为（XINN-I）XI N，其为美国申请人，目前尚处于国际申请阶段，未进入任何国家，本申请涉及到一种喹啉衍生物及由其构成的药物组合物，其药物组合物中还可以包含化学治疗剂，例如埃克替尼。
（2）WO2011063309A1，申请人为INFINITY PHARM INC，其为美国申请人，在多国均申请了同族，目前均未获得授权，并未在中国及美国申请同族，权利要求22涉及治疗hedgehog相关的头颈鳞状上皮细胞癌的方法，包括将hedgehog抑制剂与埃克替尼联用。
（3）WO2016112302A1，申请人为METASTAT INC，其为美国申请人，权利要求6涉及包括将埃克替尼与FGFR抑制剂联合使用以治疗癌症的方法。该申请处于国际申请阶段，尚未进入国家阶段。
（4）WO2016029175A1，申请人为PHARMACYCLICS LLC，
其为美国申请人，权利要求31涉及将埃克替尼与BTK抑制剂联合使用以治疗癌症的方法。该申请处于国际申请阶段，尚未进入国家阶段。
4 结束语
作为埃克替尼的原研企业，贝达药业股份有限公司在埃克替尼第一件化合物专利申请申请13年，药品上市5年后，仅在埃克替尼方面布局了11项涉及化合物、晶体、制备方法、中间体的专利申请，其余80多项药物联用、剂型、制备方法等方面的专利申请均由其它申请人提出。相比同时间段罗氏和OSI公司对替尼类药物厄洛替尼做出的23件涉及化合物及其改造、联合用药、用途、制备等方面申请的专利布局情况，埃克替尼的专利布局无论在申请数量还是在申请技术构成上均有明显不足。
同为中国新兴药企的广东东阳光药业有限公司与美国加拓科学公司联合在埃克替尼联合用药方面的专利申请也是对埃克替尼与其他抗肿瘤药物联用增效潜力的肯定，有意愿进一步开发埃克替尼的其他国内药企可以结合自身现有药品和实验条件在埃克替尼联合用药的种类组合和剂量、给药方式组合方面深入研究。
进一步比较埃克替尼与厄洛替尼的专利申请技术构成可见：埃克替尼申请中联合用药申请超过一半，晶体，制备方法和化合物占比均未超过10%；而厄洛替尼申请中联合用药申请仅占11%，晶体、制备方法分别占30%和23%，新化合物的比例也达到了13%。因此，埃克替尼在化合物、晶体、制备方法方面还有较大的开发空间，绕过这些方面数量尚不多的现有外围专利，各药企可以在效果更佳的化合物、晶体和剂型、更高效经济的制备方法上寻求的新增长点，这些方面的研发对有意愿仿制埃克替尼的药企尽早规避现有专利权或提高在该药物领域的话语权都有着重要意义。
参考文献：
[1]浙江贝达药业有限公司.具有自主知识产权的国家一类靶向抗癌药-盐酸埃克替尼[J].中国新药杂志，2009（16）.
[2]赵世猛.荣获大奖的埃克替尼化合物专利被请求宣告无效——国产抗癌药专利遭遇无效挑战[N].中国知识产权报，2016-7-20（11）.
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[4]张谦，等.非小细胞肺癌患者的新选择-盐酸埃克替尼[J].药学研究，2013（2）.
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